O estrogênio reforça a integridade dos vasos sanguíneos nos ossos durante a gravidez e a menopausa

Nature Cardiovascular Research volume 1, páginas 918–932 (2022) Citar este artigo

4256 acessos

36 Altmétrica

Detalhes das métricas

O sistema esquelético dos mamíferos mostra diferenças sexuais em estrutura, funções, envelhecimento e incidência de doenças. O papel dos vasos sanguíneos nas funções ósseas fisiológicas, regenerativas e patológicas indica o requisito para a compreensão de sua especificidade sexual. Neste estudo, descobrimos que o estrogênio regula a fisiologia dos vasos sanguíneos durante a gravidez e a menopausa por meio do receptor de estrogênio alfa (ERα) e do receptor de estrogênio acoplado à proteína G-1 (GPER1), mas não da sinalização dependente de ERβ em camundongos. O estrogênio regula o uso de lipídios das células endoteliais ósseas (BECs) e promove a lipólise dos adipócitos e a absorção de ácidos graxos (FA) do microambiente. Condições de baixo estrogênio distorcem o metabolismo endotelial de FA para acumular peróxidos lipídicos (LPOs), levando ao envelhecimento vascular. Altos níveis de íons ferrosos em BECs femininos intensificam o acúmulo de LPO e aceleram o processo de envelhecimento. Notavelmente, inibir a geração de LPO usando lipoxstatina-1 em camundongos idosos melhorou significativamente a saúde óssea. Assim, nossas descobertas demonstram os efeitos do estrogênio nos BECs e sugerem que o direcionamento do LPO pode ser uma estratégia eficiente para gerenciar a saúde sanguínea e óssea em mulheres.

Alterações no sistema esquelético durante a puberdade, gravidez e menopausa são controladas por hormônios sexuais que regulam direta ou indiretamente a remodelação óssea fisiológica e patológica1,2. O papel dos hormônios sexuais nas células mesenquimais e células hematopoiéticas tem sido bem reconhecido3,4. Apesar de desempenhar um papel central na fisiologia esquelética ao regular o desenvolvimento, reparo, envelhecimento e doença5,6,7, a extensão em que as funções dos vasos sanguíneos diferem entre os sexos permanece pouco compreendida. Neste estudo, investigamos as alterações dos vasos sanguíneos durante a gravidez e a menopausa, bem como o papel dos hormônios esteróides na mediação do crescimento e envelhecimento dos BECs.

Para entender as mudanças celulares no microambiente ósseo materno (BM) durante a gravidez, analisamos a tíbia de camundongos grávidas em diferentes dias pós-coito (dpc) usando métodos de imagem aprimorados8. Usamos endomucina (Emcn) e CD31 para marcar os vasos sanguíneos, osterix para marcar as células da linhagem precoce de osteoblastos (OBL) e perilipina para identificar adipócitos na BM. Os capilares do tipo H que expressam CD31high/Emcnhigh são vasos sanguíneos angiogênicos que suportam a osteogênese no osso9,10. Observamos um aumento notável nos vasos do tipo H e células OBL e um declínio nos adipócitos nos ossos de mães grávidas de 10,5 dpc em comparação com virgens de ninhada, machos e outros estágios de gravidez (Fig. 1a e Dados Estendidos Fig. 1a,b). O aumento da porcentagem de células endoteliais CD31+CD45−Ter119− totais (ECs), CD31high/Emcnhigh (tipo-H) ECs dentro de ECs totais e proliferação (Ki-67+) ECs confirmou a promoção da angiogênese em 10,5 dpc (Fig. 1b, Dados Estendidos Fig. 1c e Suplementares Fig. 1).

a, Imagens confocais representativas das alterações dos vasos do tipo H (Emcnhigh/CD31high) nos ossos maternos em diferentes momentos da gravidez e pós-parto de camundongos. Os pontos de tempo da gravidez são representados em dias pós-coito (dpc) e os dias pós-parto como dias pós-parto (dpp). Barras de escala, 40 μm. b, Quantificação dos vasos tipo H descritos em a, como área de ECs tipo H normalizada para área de metáfise (mp) (n = 5); ECs totais (CD31+CD45−Ter119−) e ECs do tipo H (CD31high/Emcnhigh) são caracterizados por citometria de fluxo (n = 5). Os dados são média ± sd para quantificação de imagem e média ± sem para dados de citometria de fluxo; ANOVA de uma via com teste de Tukey. c, Imagens confocais representativas de veículos e camundongos modelo VCD (n = 5) (20 semanas de idade) representando vasos tipo H reduzidos no modelo VCD. Barras de escala, 40 μm. Os gráficos indicam a área de ECs do tipo H normalizada para a área de mp e ECs totais quantificados por citometria de fluxo. Os dados são média ± sd para quantificação de imagem e média ± sem para dados de citometria de fluxo; teste t bicaudal não pareado. d, Imagens confocais representativas mostrando alterações nos vasos do tipo H em camundongos machos e fêmeas (P28) após tratamentos hormonais com quantificação de ECs do tipo H e quantificação de área (n = 5); citometria de fluxo (veículo n = 5 F, n = 7 M; E2 n = 8F, n = 7 M; P4 n = 5 F, n = 5 M; DHT n = 5 F, n = 5 M). Os dados são média ± sd para quantificação de imagem e média ± sem para dados de citometria de fluxo; ANOVA two-way com teste de Tukey. Barras de escala, 40 μm. F, feminino; M, masculino.