Mitigação de riscos de nitrosaminas: o papel crítico dos excipientes e qualificação de fornecedores

O papel crítico dos excipientes e qualificação de fornecedores

contribuído por DFE Pharma GmbH & Co. KG | 11/11/2022

Introdução

A avaliação de nitrosaminas em medicamentos tornou-se um grande desafio para muitos formuladores da indústria farmacêutica. Em 2018, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) relatou o recolhimento de vários medicamentos contendo Valsartan, devido à contaminação com uma impureza nitrosamina. As nitrosaminas são potenciais agentes genotóxicos e algumas são classificadas como prováveis ​​ou possíveis carcinógenos humanos (Brambilla e Martelli, 2007). Os limites máximos aceitáveis ​​de ingestão para seis espécies de nitrosaminas comumente encontradas em preparações farmacêuticas variam entre 26,5-96 ng/dia (EMA, 2022a; US FDA, 2021).

As impurezas de nitrosamina normalmente se originam da fabricação de substâncias medicamentosas ou são formadas na formulação durante o período de armazenamento. Nitrosaminas que são formadas durante a fabricação da substância medicamentosa podem ser tipicamente purgadas em etapas subsequentes, ou etapas adicionais de purificação podem ser implementadas. No entanto, as nitrosaminas que são formadas no medicamento final não podem ser purgadas. No caso de APIs vulneráveis, como aminas secundárias, as nitrosaminas podem ser formadas por uma reação com um agente nitrosante, como o nitrito, sob condições apropriadas (por exemplo, temperaturas elevadas, condições ácidas, fase líquida). A Figura 1 descreve a formação de N-nitrosamina para aminas secundárias em contato com nitrito. O nitrito é o precursor mais importante dos últimos agentes de nitrosação, trióxido de dinitrogênio (N2O3) e íon nitrosil (NO+). Os nitratos são um foco secundário de atenção, dada a possível conversão de nitrato em nitrito após a redução (Boetzel et al., 2022; Lin, 1990; Nanda et al., 2021). Levando em consideração que os nitritos normalmente estão presentes apenas em baixa concentração, pode-se esperar que o acúmulo de nitrosaminas para APIs sensíveis seja proporcional à quantidade de nitrito presente coletivamente na forma de dosagem.

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