Por que o medicamento para diabetes Mounjaro funciona tão bem para perda de peso

O mais recente medicamento para diabetes, semaglutida - mais conhecido pelas marcas Ozempic, Wegovy e Rybelsus - está chamando a atenção por sua capacidade de controlar o açúcar no sangue e causar perda de peso. Mas médicos e pacientes estão antecipando que o mais poderoso desses medicamentos ainda está por vir, já que a Food and Drug Administration dos EUA está considerando a aprovação do medicamento tirzepatide (nome comercial: Mounjaro) da Eli Lilly para perda de peso ainda este ano.

Em estudos que Lilly submeteu ao FDA, a empresa mostrou que Mounjaro – que já está aprovado para o tratamento de diabetes tipo 2 – pode diminuir a massa corporal entre os usuários em sua dose mais alta em até 15%. Enquanto a semaglutida tem como alvo uma molécula, o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), envolvido na secreção de insulina, a tirzepatida é a primeira a ter como alvo duas: GLP-1 e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP).

Em um novo estudo publicado na Nature Metabolism, um grupo internacional de pesquisadores, em colaboração com cientistas da Eli Lilly e Novo Nordisk (fabricante do Ozempic e Wegovy), tentou entender como a tirzepatida produz seus efeitos robustos no açúcar no sangue e no peso. Trabalhando com camundongos e culturas de células humanas produtoras de insulina do pâncreas, a equipe conduziu uma série de experimentos para entender melhor os fatores por trás das ações duplas da droga.

"A narrativa histórica no campo é que o GIP está fazendo tudo o que o GLP-1 está fazendo, mas não tão bem", diz Jonathan Campbell, professor associado de medicina na Duke University e autor sênior do estudo. Os pesquisadores sabem que o GLP-1 atua nas células do pâncreas e estimula a produção de insulina, que quebra a glicose no organismo. Também atua no sistema digestivo, suprimindo os sinais de fome enviados ao cérebro e reduzindo o apetite. O GIP tem efeitos semelhantes, mas geralmente não são tão poderosos.

Os cientistas, portanto, esperavam descobrir que a tirzepatida funcionava principalmente ativando os receptores GLP-1 no corpo - e questionaram se o GIP teria algum impacto adicional. Como as moléculas são muito semelhantes, atingir ambas não levaria necessariamente a um efeito aditivo. Em vez disso, as duas entidades poderiam competir para se ligar aos mesmos receptores celulares, "ambos tentando passar pela mesma porta ao mesmo tempo", diz Campbell.

Mas, para sua surpresa, a equipe descobriu que a tirzepatide de fato desencadeia uma poderosa resposta GIP. "O GIP era indispensável", diz Campbell. De fato, em experimentos com células pancreáticas produtoras de insulina doadas por oito voluntários, os pesquisadores descobriram que, se o GIP fosse bloqueado nessas células, impedindo que a droga se ligasse aos receptores GIP, a droga não teria efeito na estimulação da produção de insulina. Quando os receptores GIP não foram bloqueados, as células produziram insulina.

"Isso foi surpreendente para nós, e o oposto do que pensávamos", diz ele.

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A razão pode ter algo a ver com as diferenças entre ratos e homens. Os cientistas dependem fortemente de modelos de camundongos para entender como coisas como GIP e GLP-1 funcionam em organismos vivos, mas acontece que os receptores GIP são diferentes nas células humanas. Embora as sequências genéticas dos receptores GLP-1 em camundongos e humanos sejam idênticas, as sequências dos receptores GIP nas duas espécies não são. Isso é um problema, já que a maneira mais eficiente de entender como o GIP funciona é estudar as versões humanas dos receptores em camundongos. "Todos os dados que analisam a tirzepatide de um ponto de vista mecanicista foram feitos principalmente em modelos de camundongos", diz Campbell. “Então pensamos que era importante que os pesquisadores soubessem que existem variáveis ​​de confusão”.

Os estudos são um primeiro passo intrigante para responder a perguntas sobre se a última classe de medicamentos para diabetes e perda de peso à base de GLP-1 poderia ser mais eficaz se combinada com medicamentos à base de GIP. Mais estudos seriam necessários para explorar se o direcionamento não apenas de um, mas de vários processos envolvidos na produção de insulina e no peso pode ser mais eficaz. Se fosse esse o caso, "os médicos teriam ferramentas diferentes que lhes dariam mais opções para tratar as pessoas", diz Campbell.