ImPrint da Agendia prevê resposta à imunoterapia em subgrupos de câncer de mama

CHICAGO - Um classificador imunológico compreendendo 53 genes pode ajudar os médicos a orientar a terapia para pacientes com câncer de mama HER2-negativo triplo negativo e receptor hormonal (HR) positivo, equilibrando os benefícios da imunoterapia com os riscos.

Em uma apresentação na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica no sábado, Denise Wolf, pesquisadora da Universidade da Califórnia, em San Francisco, relatou a análise de marcadores imunológicos em cinco braços de terapia imuno-oncológica no estudo I-SPY2. No estudo, um classificador desenvolvido por Wolf e colegas, apelidado de ImPrint, previu a resposta e mostrou potencial para ajudar os médicos a equilibrar os benefícios e os riscos de eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico e decidir se devem priorizar a imunoterapia em detrimento de outros tratamentos para pacientes.

A imunoterapia neoadjuvante com quimioterapia é o tratamento padrão para o câncer de mama triplo negativo em estágio inicial, mas nem todos os pacientes respondem aos medicamentos imuno-oncológicos, e esses agentes apresentam riscos de toxicidade, alguns causando danos permanentes. Essas toxicidades relacionadas ao sistema imunológico incluem toxicidade da tireoide, insuficiência adrenal, pneumonite, colite, hepatite e inflamação da glândula pituitária. Enquanto isso, para o câncer de mama HR-positivo, atualmente não há imunoterapia aprovada.

Em ensaios anteriores, biomarcadores como a expressão de PD-L1, linfócitos infiltrantes de tumor, carga mutacional do tumor e várias assinaturas de expressão gênica foram associados à resposta patológica completa aos tratamentos padrão. No entanto, nenhum estudo diferenciou entre os biomarcadores que preveem a resposta apenas à quimioterapia versus aqueles associados à resposta à quimioterapia mais imunoterapia. Nesta nova análise I-SPY2, os pesquisadores identificaram biomarcadores de resposta quando a imunoterapia é adicionada à quimioterapia que, quando confirmados com estudos correlativos, podem preencher essa necessidade.

Em 2022, Wolf e seus colegas publicaram um estudo na Cancer Cell descrevendo o desenvolvimento de subtipos adicionais de câncer de mama usando características biológicas além do status de HR e HER2 que podem prever melhor a resposta aos medicamentos. Eles descobriram que as combinações de biomarcadores com melhor desempenho incluíam fenótipos imunes, de reparo de DNA e HER2 luminal. Este trabalho formou a base dos esforços atuais dos pesquisadores para avaliar o ImPrint dentro do I-SPY2.

No I-SPY2, um teste de plataforma adaptável lançado em 2010, os pesquisadores pretendem avaliar e selecionar rapidamente potenciais terapêuticos adicionados à quimioterapia para estudos de Fase III no cenário neoadjuvante para pacientes com câncer de mama em estágio II ou III de alto risco. O endpoint primário de interesse é a resposta patológica completa, definida como nenhum câncer invasivo residual na mama ou linfonodos.

Os pacientes inscritos no I-SPY2 são estratificados pelo status de HR e HER2 e testados no teste MammaPrint de expressão de 70 genes da Agendia para determinar se eles têm risco alto ou ultra-alto de recorrência. As combinações de terapia que têm mais de 85 por cento de probabilidade preditiva de sucesso em um ensaio subseqüente de Fase III no subconjunto de pacientes mais responsivos "graduam" o ensaio. No geral, o I-SPY2 testou 22 terapias em mais de 2.500 pacientes.

Nos cinco braços do I-SPY2 incluídos na análise atual, os investigadores testaram terapias anti-PD-1 e anti-PD-L1 combinadas com quimioterapia, bem como um agente anti-PD-L1 com um inibidor de PARP; um agente anti-PD-1 com um inibidor de TLR9; e um agente anti-PD-1 com um inibidor de LAG3 em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e HR-positivo, HER2-negativo. O grupo de Wolf avaliou 32 biomarcadores de expressão gênica de qualificação contínua, incluindo sete genes-alvo de checkpoint imunológico, 14 assinaturas de subpopulação de células imunes, três assinaturas de prognóstico de células T/B, cinco assinaturas de sinalização imune tumoral, TGF-β, um receptor de estrogênio/progesterona assinatura e uma assinatura de proliferação.

Os biomarcadores foram derivados de biópsias pré-tratamento coletadas de 342 pacientes que participaram desses grupos de tratamento, e os pesquisadores procuraram associações com a resposta patológica completa. De acordo com Wolf, a análise mostrou diferenças claras entre os grupos e subtipos do estudo, com mais sinais preditivos no grupo HR-positivo do que no grupo triplo-negativo.